La región sobre la que hoy se levanta este departamento era ya conocida y poblada desde antes de la llegada de los incas. Según el relato de Garcilazo de la Vega, fue el inca Mayta Capac, quien organizó la expedición militar imperial que extendió el dominio de los monarcas cuzqueños hasta parte del litoral. Considerando que era una tierra fértil y capaz de soportar una mayor población, los capitanes del ejército incaico pidieron fundar dos pueblos, lo cual convenía además para asegurar este dominio sobrelas tierras conquistadas. Se trató de Cuchuna y Moquegua. No existe infor mación clara sobre la conquista española y la fundación de la ciudad a manos de su ejército. 
Sin embargo, se atribuye como posible fecha el 25 de noviembre de 1541, responsabilidad que estuvo a cargo de Pedro Cansino y su esposa Josefa de Bilbao. Simultáneamente a la fundación de la ciudad, se crea el puerto de Ilo. Su importancia se acrecentó en 1713 cuando se establecieron allí varios molinos para elaborar el trigo que se cultivaba en la región. Moquegua se distinguió en la lucha por la independencia y por esto la Suprema Junta Gubernativa del Perú le concedió el 19 de enero de 1823 el título de Ciudad. Uno de los más destacados próceres, el Mariscal Domingo Nieto, cuyo nombre lleva el regimiento escolta del Presidente de la República, peleó heroicamente en Junín y Ayacucho. Durante la guerra con Chile debió soportar la incursión de sus tropas que arrasó con todos los inmuebles, incluyendo las iglesias y sus joyas, así como la vejación de tortura a sus mujeres.
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